Geny cytochromu p450. Cytochrom P450 (izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4)

Mikrozomální oxidace je sled reakcí zahrnujících oxygenáza a NADFN což vede k začlenění atomu kyslíku do složení nepolární molekuly a vzniku hydrofility v ní a zvyšuje její reaktivitu.

Reakce mikrozomální oxidace provádí několik enzymů umístěných na membránách endoplazmatického retikula (v případě in vitro nazývají se mikrozomální membrány). Enzymy organizují krátké řetězce, které končí cytochromem P 450.

Mikrozomální oxidační reakce zahrnují na reakce fáze 1 a jsou navrženy tak, aby udělily polární vlastnosti hydrofobní molekule a/nebo zvýšily její hydrofilitu, zvýšily reaktivitu molekul pro účast ve fázi 2 reakcí. Při oxidačních reakcích dochází k tvorbě nebo uvolňování hydroxylových, karboxylových, thiolových a aminoskupin, které jsou hydrofilní.

Enzymy mikrozomální oxidace se nacházejí v hladkém endoplazmatickém retikulu a jsou oxidázy se smíšenou funkcí(monooxygenázy).

Cytochrom P450

Hlavním proteinem mikrozomální oxidace je hemoprotein - cytochrom P 450. V přírodě existuje až 150 izoforem tohoto proteinu, které oxidují asi 3000 různých substrátů. Poměr různých izoforem cytochromu P450 se liší v důsledku genetických vlastností. Předpokládá se, že některé izoformy se podílejí na biotransformaci xenobiotik, zatímco jiné metabolizují endogenní sloučeniny (steroidní hormony, prostaglandiny, mastné kyseliny atd.).

Cytochrom P450 interaguje s molekulárním kyslíkem a zahrnuje jeden atom kyslíku v molekule substrátu, což přispívá ke vzhledu (zvýšení) jeho hydrofilnosti, a druhý do molekuly vody. Jeho hlavní reakce jsou:

oxidační dealkylaci, doprovázenou oxidací alkylové skupiny (na atomech N, O nebo S) na aldehyd a jeho eliminaci,
oxidace (hydroxylace) nepolárních sloučenin s alifatickými nebo aromatickými kruhy,
oxidace alkoholů na odpovídající aldehydy.

Práce cytochromu P 450 je zajišťována dvěma enzymy:

NADH – cytochrom b 5 – oxidoreduktáza, obsahuje FAD,
NADPH – cytochrom P 450 – oxidoreduktáza, obsahuje FMN a FAD.

Schéma vztahu mikrozomálních oxidačních enzymů a jejich funkce

Obě oxidoreduktázy přijímají elektrony z odpovídajících redukovaných ekvivalentů a přenášejí je do cytochromu P 450. Tento protein, po předchozím připojení redukované molekuly substrátu, se váže na molekulu kyslíku. Po přijetí jednoho elektronu navíc cytochrom P 450 provede začlenění prvního atomu kyslíku do hydrofobního substrátu (oxidace substrátu). Současně dochází k redukci druhého atomu kyslíku na vodu.

Sled reakcí hydroxylace substrátů za účasti cytochromu P450

Podstatným znakem mikrozomální oxidace je schopnost indukovat nebo inhibovat, tzn. změnit sílu procesu.

Induktory jsou látky, které aktivují syntézu cytochromu P 450 a transkripci odpovídající mRNA. Oni jsou

1. Široké spektrumúčinky, které mají schopnost stimulovat syntézu cytochromu P 450, NADPH-cytochrom P 450 -oxidoreduktázy a glukuronyltransferázy. Klasickým zástupcem jsou deriváty kyseliny barbiturové - barbituráty, do této skupiny patří také diazepam, karbamazepin, rifampicin atd.

2. Úzké spektrum a akce, tzn. stimulují jednu z forem cytochromu P 450 - aromatické polycyklické uhlovodíky ( methylcholantren, spironolakton), ethanol.

Například, ethanol stimuluje syntézu izoformy P 450 2E1 (alkohol oxidáza), která se podílí na metabolismu ethanolu, nitrosaminů, paracetamolu aj.
Glukokortikoidy indukovat izoformu P 450 3A.

Inhibitory mikrosomální oxidace se váží na proteinovou část cytochromu nebo na hemové železo. Dělí se na:

1. Reverzibilní

Přímoakce- kysličník uhelnatý ( CO), antioxidanty,
nepřímýakce, tj. ovlivnění prostřednictvím meziproduktů jejich metabolismu, které tvoří komplexy s cytochromem P 450 - erythromycin.

2. Nevratný inhibitory - allopurinol, chlorpromazin, progesteronu, ústní antikoncepce, teturam, fluorouracil,

Hodnocení reakcí 1. fáze

Hodnocení mikrozomální oxidace lze provést následujícími způsoby:

stanovení aktivity mikrozomálních enzymů po biopsii,
o farmakokinetice léků,
pomocí metabolických markerů ( antipyrinový test).

Antipyrinový test

Vyšetřovaný užívá ráno nalačno amidopyrin v dávce 6 mg/kg hmotnosti. Odebírají se 4 porce moči v intervalu 1-6 hodin, 6-12, 12-24 a 45-48 hodin. Měří se objem moči. Nejpozději o 24 hodin později se moč odstředí nebo zfiltruje. Dále je sledována koncentrace 4-aminoantipyrinu a jeho metabolitu N-acetyl-4-aminoantipyrinu v moči.

Cytochrom P450. Autoři objevu M. Klingerberg a D. Garfinkel zjistili, že tento enzym lze podle chemické povahy prostetické skupiny připsat cytochromům I. typu. T. Omura a R. Sato v roce 1964 zjistili, že komplex redukovaného hemoproteinu s oxidem uhelnatým má charakteristické maximum při 450 nm, což určilo název enzymu. Použití slova „cytochrom“ ve vztahu k hemoproteinům třídy P450 však nelze považovat za úspěšné, protože funkcí cytochromů je přenos elektronů, a nikoli katalýza monooxygenázových reakcí. V doporučeních k nomenklatuře rodiny P450, navržených D. Nebertombem, je slovo „cytochrom“ zmíněno pouze při dekódování označení CYP (tj. cytochrom З450), které se používá k označení genů P450.

V současné době je známo více než 150 různých P450, které se nacházejí u zvířat, rostlin, hub a bakterií. Pouze přísně anaerobní bakterie postrádají hemoprotein. Prokaryota obsahují rozpustný P450. Přechod na eukaryotické systémy je provázen zabudováním P450 do membrány, jako v případě kvasinek a hub. Všechny cytochromy P450 vyšších organismů jsou membránové enzymy. Z evolučního hlediska je nejstarší bakteriální monooxygenáza

Na středním stupni evolučního žebříčku je mitochondriální hydroxylázový systém nadledvinek. Má všechny vlastnosti bakteriálního rozpustného systému a také se skládá ze tří složek. Jeho dvě složky, flavoprotein obsahující FAD (NADPH- nebo NADH-dependentní reduktáza) a nehemový protein obsahující síru (adrenodoxin), jsou rozpustné ve vodě a lokalizované v mitochondriální matrici, třetí, P450, je zabudován v membráně. . Pozoruhodná je vysoká substrátová specifita mitochondriálních hemoproteinů, díky které je tento systém ještě více podobný bakteriálnímu. Mitochondriální cytochromy P450 se podílejí především na oxidaci endogenních substrátů.

Na nejvyšším stupni evolučního žebříčku je monooxygenázový systém jaterních mikrozomů.

P450 hrají důležitou roli při oxidaci mnoha sloučenin, a to jak endogenních (steroidy, žlučové kyseliny, mastné kyseliny, prostaglandiny, leukotrieny, biogenní aminy), tak exogenních (léky, jedy, produkty průmyslového znečištění, pesticidy, karcinogeny, mutageny atd.) atd.), posledně jmenované se nazývají xenobiotika.

Podle typu katalyzovaných reakcí lze P450 klasifikovat jako externí monooxygenázy. V přítomnosti donorů elektronů (NAD (P) H) je P450 schopen aktivovat molekulární kyslík, jehož jeden atom je poté zabudován do molekuly oxidovaného substrátu a druhý je redukován na vodu.

R + AH + O L ROH + A + H O kde R je substrát, ROH je produkt, AH je donor elektronů.

Oxygenázové reakce katalyzované cytochromem P450 jsou velmi rozmanité. Jednou z nejrozšířenějších oxidačních reakcí xenobiotik je oxidativní dealkylační reakce, která je doprovázena oxidací alkylové skupiny navázané na atomy N-, O- nebo S-. Druhá nejčastější reakce patří k hydroxylačním reakcím cyklických sloučenin, kam patří hydroxylace aromatických, nasycených a heterocyklických uhlovodíků. P450 může také katalyzovat hydroxylační reakce alifatických sloučenin, N-oxidaci, oxidační deaminaci, redukční reakce azo a nitrosloučenin. Oxidační reakce přírodních sloučenin zahrnují w-oxidaci nasycených mastných kyselin, hydroxylaci steroidních hormonů, žlučových kyselin a cholesterolu, biosyntézu prostaglandinů, peroxidaci nenasycených mastných kyselin.

Na rozdíl od jiných hemoproteinů, které mají obvykle pouze jednu aktivitu a přesně definovanou funkci v buňce, může P450 spolu s aktivitou monooxygenázy vykazovat také oxidázovou aktivitu, generující reaktivní formy kyslíku ve formě superoxidových a hydroxylových radikálů a peroxidu vodíku. V tomto ohledu se v literatuře někdy P450 nazývá oxidáza se smíšenou funkcí. A.I. Archakov a kol. zjistili, že P450 může fungovat jako skutečná čtyřelektronová oxidáza, která vytváří pouze vodu z molekuly kyslíku. P450 také vykazuje peroxidázovou aktivitu, přičemž jako kosubstráty používá v oxidační reakci organické peroxidy nebo peroxid vodíku místo NAD (P) H. Existují důkazy, že P450 může katalyzovat dioxygenázové reakce. Charakteristickým rysem P450 je tedy mnohočetnost funkcí, ale hlavní je monooxygenáza. Na Obr. 1.32 ukazuje obecné schéma oxygenázových a oxidázových reakcí. V první fázi oxygenázového cyklu (cyklus a) se substráty vážou na oxidovanou formu P450 za tvorby komplexů enzym-substrát. V tomto případě se v závislosti na substrátech mohou objevit tři typy spektrálních změn: I, II a modifikované II, které se vyznačují v diferenciálním absorpčním spektru maximem a minimem při určitých vlnových délkách. Substráty typu I interagují hlavně s nízko-spinovou formou P450 a atom železa ze šesti-koordinovaného low-spin stavu přechází do pěti-koordinovaného high-spin stavu. Při tvorbě komplexů I. typu hrají vedoucí roli hydrofobní interakce nepolárních substrátů s aktivním místem enzymu. Komplexy typu II vznikají jako důsledek interakce aminoskupiny substrátu s atomem hemového železa, který je buď ve stavu high-spin nebo low-spin. V tomto případě se forma železa s vysokou rotací přemění na formu s nízkou rotací. Hemové železo je v takových komplexech v šestikoordinačním stavu a místo vazby kyslíku zaujímá substrátový dusík. Modifikované spektrální změny typu II jsou výsledkem interakce hydroxylové skupiny substrátu s vysokospinovou formou železa. Rychlost interakce substrátů typu I s P450 je zpravidla řádově vyšší než u typu II. Ve druhé fázi cyklu monooxygenázy je komplex P450-substrát redukován. Elektron pro redukci cytochromu P450 pochází z NADPH-specifického flavoproteinu. V dalších fázích se aktivuje kyslík. Tyto stupně jsou charakterizovány postupnou tvorbou P450 hydroxy a peroxy komplexů. Hydroxykomplex P450 je schopen disociace za uvolnění superoxidových radikálů, ze kterých se v dismutační reakci (cyklus b) generuje peroxid vodíku. Redukce oxy-komplexu druhým elektronem vede k vytvoření dvouelektronově redukovaného peroxykomplexu. Má se za to, že tato fáze je limitující v cyklu monooxygenázy. Rozkladem peroxykomplexu vzniká peroxid vodíku (cyklus c) a vzniká reaktivní oxenoidní (FeO) částice obsahující šestielektronový atom kyslíku ligovaný železitým železem. Atom kyslíku z této částice lze přenést na vazbu C - H substrátu a zabudovat do ní. Jako další mechanismus je navržena možnost acylace distálního atomu kyslíku ligovaného na hemové železo. Rozklad tohoto komplexu vede k tvorbě perkyseliny v aktivním centru P450. Nízká reaktivita perkyseliny vyžaduje další aktivaci molekuly substrátu. Dvouelektronová redukce oxenoidu vede ke vzniku vody z molekuly kyslíku (cyklus d). S největší pravděpodobností neexistuje jediný mechanismus pro reakce katalyzované cytochromem P450.

K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 160 různých genů kódujících P450. Informace o primární struktuře, substrátové specifitě, indukovatelnosti, lokalizaci v buňce, struktuře genu a mnoha dalších vlastnostech poskytuje počítačová databáze Cytochrome P450, Database (CPD) vytvořená v Ústavu biomedicínské chemie Ruské akademie lékařských věd.

Molek. hmotnost různých P450 se pohybuje od 44 do 60 kDa. Hemoproteinové monomery se skládají z jediného polypeptidového řetězce obsahujícího 45 až 55 % nepolárních aminokyselinových zbytků. V nepřítomnosti detergentu existuje cytochrom ve formě agregátů s molekulami. o hmotnosti od 300 do 700 kDa. Kompletní aminokyselinová sekvence byla stanovena pro více než 150 cytochromů P450. Nejlépe prostudované jsou CYP2B4 a CYP1A2 izolované z mikrozomů králičích jater po indukci fenobarbitalem a 3-methylcholanthrenem, v daném pořadí. Molekula CYP2B4 se skládá ze 491 aminokyselinových zbytků a CYP1A2 se skládá z 516 aminokyselinových zbytků. D. Ozols et al. V roce 1981 a O. Goto et al. V roce 1983 při srovnávání primární struktury hemoproteinů rodin CYP2 a CYP1 našli 2 konzervativní místa

P450 jsou membránové proteiny.

Systém cytochromu P450 se podílí na oxidaci mnoha sloučenin, endogenních i exogenních. Enzymy této skupiny hrají důležitou roli při výměně steroidů, žlučových kyselin, nenasycených mastných kyselin, fenolických metabolitů a také při neutralizaci xenobiotik (léky, jedy, léky).

Reakce zahrnující systém cytochromu P450

Monoxygenázy závislé na cytochromu P450 katalyzují štěpení různých látek tím hydroxylace za účasti elektronového donoru NADPH a molekulárního kyslíku. Při této reakci je jeden atom kyslíku připojen k substrátu a druhý je redukován na vodu.

Enzymy z rodiny cytochromu P450, na rozdíl od jiných hemoproteinů, majících obvykle jeden typ aktivity a přesně definovanou funkci, jsou značně různorodé ve funkcích, typech enzymatické aktivity a často mají nízkou substrátovou specifitu. P450 mohou vykazovat jak monooxygenázovou, tak oxygenázovou aktivitu, proto jsou někdy označovány jako oxidázy se smíšenou funkcí.

Oxygenázové reakce katalyzované cytochromem P450 jsou velmi rozmanité. Jednou z nejčastějších reakcí oxidace xenobiotik je oxidativní dealkylace doprovázená oxidací alkylové skupiny navázané na atomy N, O nebo S. Tento proces probíhá v endoplazmatickém retikulu (ER) hepatocytů. Jejich substrátová specifičnost je nízká. Nejúčinněji katalyzují oxidaci nepolárních sloučenin s alifatickými nebo aromatickými kruhy. P450 jater se mimo jiné podílí na oxidaci alkoholů na odpovídající aldehydy. Hydroxylace hydrofobních sloučenin zlepšuje jejich rozpustnost ve vodě a podporuje vylučování ledvinami. Soubor cytochromů P450 v ER se u různých lidí liší v důsledku genetických vlastností. V tomto ohledu má pro farmakologii velký význam studium enzymatického systému P450. Všechny ostatní enzymy rodiny P450 jsou lokalizovány na * a jejich katalytická centra směřují k matrici.

Dalším běžným typem reakce je hydroxylace cyklických sloučenin (aromatické, nasycené a heterocyklické uhlovodíky). Enzymy rodiny P450 mohou také katalyzovat hydroxylační reakce alifatických sloučenin, N-oxidaci, oxidační deaminaci a redukční reakce nitrosloučenin.

Geny lidského cytochromu P450

Rodina	Funkce	Složení	Jména
CYP1	metabolismus léků a steroidů (zejména estrogenu)	3 podrodiny, 3 geny, 1 pseudogen	CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2	metabolismus léků a steroidů	13 podrodin, 16 genů, 16 pseudogenů	CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3	metabolismus léků a steroidů (včetně testosteronu)	1 podrodina, 4 geny, 2 pseudogeny	CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4	metabolismus kyseliny arachidonové	6 podrodin, 12 genů, 10 pseudogenů	CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5	syntéza tromboxanu A2	1 podrodina, 1 gen	CYP5A1 (tromboxan A2 syntáza)
CYP7	biosyntéza žlučových kyselin, účast na metabolismu steroidů	2 podrodiny, 2 geny	CYP7A1, CYP7B1
CYP8	rozličný	2 podrodiny, 2 geny	CYP8A1 (syntéza prostacyklinu), CYP8B1 (biosyntéza žlučových kyselin)
CYP11	biosyntéza steroidů	2 podrodiny, 3 geny	CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17	biosyntéza steroidů, 17-alfa hydroxyláza	1 podrodina, 1 gen	CYP17A1
CYP19	biosyntéza steroidů (aromatáza syntetizující estrogen)	1 podrodina, 1 gen	CYP19A1
CYP20	není instalován	1 podrodina, 1 gen	CYP20A1
CYP21	biosyntéza steroidů	2 podrodiny, 1 gen, 1 pseudogen	CYP21A2
CYP24	biodegradace vitaminu D	1 podrodina, 1 gen	CYP24A1
CYP26	hydroxylace kyseliny retinolové	3 podrodiny, 3 geny	CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27	rozličný	3 podrodiny, 3 geny	CYP27A1 (biosyntéza žlučových kyselin), CYP27B1 (1-alfa hydroxyláza vitamín D 3, aktivační vitamín D 3), CYP27C1 (funkce není stanovena)
CYP39	7-alfa-hydroxylace 24-hydroxycholesterolu	1 podrodina, 1 gen	CYP39A1
CYP46	cholesterol 24-hydroxyláza	1 podrodina, 1 gen	CYP46A1
CYP51	biosyntéza cholesterolu	1 podrodina, 1 gen, 3 pseudogeny	CYP51A1 (14-alfa demethyláza lanosterol)

Napište recenzi na článek "Cytochrom P450"

Poznámky (upravit)

, s. 180-181.
, s. 310-311.
Danielson P.B.(anglicky) // Současný metabolismus léků. - 2002. - Sv. 3, č. 6. - S. 561-597. – PMID 12369887.opravit
Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrom P450: struktura, mechanismus a biochemie. - 3. vydání. - New York: Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
, s. 348-349.
.

Literatura

D. Nelson, M. Cox. Základy biochemie Lehninger: ve 3 svazcích - M .: BINOM, 2014. - T. 2. - S. 348-349. - 636 str. - ISBN 978-5-94774-366-1.
Britton G.... - Moskva: Mir, 1986 .-- 422 s. - 3050 výtisků.
Jan Kohlmann, Klaus-Heinrich Rem.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskva: Mir, 2000 .-- 470 s. - 7000 výtisků.
Ponomarenko T.M., Sychev D.A., Chikalo A.O., Berdniková N.G., Kukes V.G.// Farmakokinetika a farmakodynamika. - 2012. - č. 1. - S. 25-28.

Odkazy

Výňatek z Cytochrome P450

Hraběnce i Soně bylo jasné, že Moskva, požár Moskvy, cokoliv, samozřejmě Nataše nezáleží.
Hrabě zašel znovu za přepážku a lehl si. Hraběnka přistoupila k Nataše, dotkla se jí obrácenou rukou hlavy, jako to dělala, když byla její dcera nemocná, pak se dotkla rty jejího čela, jako by chtěla zjistit, zda nemá horečku, a políbila ji.
- Je ti zima. Celý se třeseš. Měl bys jít spát,“ řekla.
- Jít spát? Ano, dobře, půjdu spát. Teď půjdu spát, “řekla Natasha.
Od té doby, co se Nataše dnes ráno dozvěděla, že princ Andrey byl vážně zraněn a cestoval s nimi, jen v první chvíli se hodně ptala kam? tak jako? je nebezpečně zraněný? a vidí ho? Ale poté, co jí bylo řečeno, že ho nemůže vidět, že je vážně zraněn, ale že jeho život není v ohrožení, zjevně nevěřila tomu, co jí bylo řečeno, ale ujistila se, že bez ohledu na to, kolik toho řekla, být odpovědí totéž, přestal se ptát a mluvit. Celou cestu se svýma velkýma očima, které hraběnka tak dobře znala a jejichž výraz se tak bála, seděla Nataša nehybně v rohu kočáru a nyní seděla stejným způsobem na lavici, na které seděla. Něco, co plánovala, něco, o čem se rozhodovala nebo se už rozhodla v duchu teď – hraběnka to věděla, ale co to bylo, nevěděla, a to ji děsilo a trápilo.
- Natašo, svlékni se, má drahá, lehni si na mou postel. (Pouze jedna hraběnka měla postel na posteli; já Schoss a obě mladé dámy jsme měli spát na podlaze v seně.)
"Ne, mami, já si lehnu tady na podlahu," řekla Natasha naštvaně, přešla k oknu a otevřela ho. Z otevřeného okna bylo zřetelněji slyšet zasténání pobočníka. Vystrčila hlavu do vlhkého nočního vzduchu a hraběnka viděla, jak se její štíhlá ramena třásla vzlyky a narážela do rámu. Natasha věděla, že to nebyl princ Andrew, kdo sténal. Věděla, že princ Andrew leží ve stejném spojení, kde byli oni, v jiné chýši v průchodu; ale tento hrozný neustálý sten ji nutil vzlykat. Hraběnka si vyměnila pohledy se Sonyou.
"Lehni, má drahá, lehni si, příteli," řekla hraběnka a lehce se rukou dotkla Natašina ramene. -Tak si lehni.
"Ach, ano... teď půjdu spát," řekla Natasha, spěšně se svlékla a utrhla si kravatu sukně. Odhodila šaty a oblékla sako, zkroutila nohy, posadila se na postel připravenou na podlaze a přehodila si svůj krátký tenký cop vpředu přes rameno a začala ho proplétat. Tenké dlouhé známé prsty rychle, obratně rozebrat, utkat, zavázat cop. Natašina hlava se s obvyklým gestem otočila jedním nebo druhým směrem, ale její oči, horečně otevřené, hleděly přímo před sebe. Když byl noční oblek hotový, Natasha tiše klesla na prostěradlo položené na seno na okraji dveří.
- Natašo, ty ležíš uprostřed, - řekla Sonya.
"Ne, jsem tady," řekla Natasha. "Ale jdi do postele," dodala naštvaně. A zabořila obličej do polštáře.
Hraběnka, já Schoss a Sonya se spěšně svlékli a lehli si. Jedna lampa zůstala v místnosti. Ale na nádvoří se rozjasňovalo od ohně Malye Mytishchi dvě míle daleko a opilý křik lidí v krčmě, kterou mamonovští kozáci rozbili, dunily na přechodu, na ulici a nepřetržité sténání byl slyšet pobočník.
Natasha dlouho poslouchala vnitřní a vnější zvuky, které k ní dolehly, a nehýbala se. Nejprve slyšela modlitbu a vzdechy své matky, praskání její postele pod ní, známé chrápání m me Schoss, tichý dech Sonyy. Potom hraběnka zavolala na Natašu. Natasha jí neodpověděla.
"Zdá se, že spí, mami," odpověděla Sonya tiše. Hraběnka po odmlce znovu volala, ale nikdo jí neodpovídal.
Brzy nato Natasha slyšela matčino rovnoměrné dýchání. Natasha se nehýbala, přestože její malá bosá nožka, která se klepala zpod pokrývky, byla na holé podlaze studená.
Jako by slavil vítězství nade všemi, cvrček zakřičel v trhlině. Daleko zakokrhal kohout, blízcí odpověděli. Výkřiky v krčmě utichly, bylo slyšet jen stejného pobočníka. Natasha vstala.
- Sonya? spíš? máma? zašeptala. Nikdo neodpověděl. Natasha pomalu a opatrně vstala, pokřižovala se a opatrně vkročila úzkým a pružným bosýma nohama na špinavou studenou podlahu. Podlahová deska zaskřípala. Rychle přehodila nohy, běžela jako kotě několik kroků a chytila se studené konzoly dveří.
Zdálo se jí, že cosi těžkého, rovnoměrně narážejícího, klepe na všechny stěny chýše: bylo to její srdce, které tlouklo strachem, hrůzou a láskou, tlouklo.
Otevřela dveře, překročila práh a vstoupila na vlhkou, chladnou zem vestibulu. Objímající chlad ji osvěžil. Bosou nohou nahmatala spícího muže, přestoupila přes něj a otevřela dveře do chýše, kde ležel princ Andrew. V této chatě byla tma. V zadním rohu u postele, na které něco leželo, na lavičce stála lojová svíčka dopálená od velké houby.
Ráno, když jí bylo řečeno o ráně a přítomnosti prince Andreyho, rozhodla se, že by ho měla vidět. Nevěděla, k čemu to bylo, ale věděla, že setkání bude bolestivé, a ještě víc byla přesvědčena, že je to nutné.
Celý den žila jen v naději, že ho v noci uvidí. Ale teď, když nastala ta chvíle, se zmocnila hrůza z toho, co uvidí. Jak byl znetvořen? Co z něj zbylo? Byl tím, čím byl neustálý sténání pobočníka? Ano, byl takový. V jejích představách byl ztělesněním tohoto hrozného sténání. Když uviděla v rohu nejasnou masu a vzala jeho zvednutá kolena pod přikrývku za ramena, představila si jakési strašlivé tělo a zděšeně se zastavila. Ale neodolatelná síla ji táhla vpřed. Opatrně udělala krok, pak druhý a ocitla se uprostřed malé zaneřáděné chatrče. V chatě pod ikonami ležela na lavičkách další osoba (byl to Timokhin) a na podlaze byli další dva lidé (byli to lékař a komorník).
Komorník vstal a něco zašeptal. Timokhin, trpící bolestí poraněné nohy, nespal a všemi očima hleděl na podivný vzhled dívky ve špatné košili, bundě a věčné čepici. Ospalá a vyděšená slova komorníka; "Co chceš, proč?" - právě přiměli Natašu přiblížit se k tomu, který byl v rohu. Bez ohledu na to, jak děsivé, toto tělo nebylo jako lidské, měla ho vidět. Minula komorníka: spálená houba svíčky spadla a ona jasně viděla prince Andreje, jak leží s rukama nataženýma na přikrývce, jak ho vždy viděla.
Byl stejný jako vždy; ale zanícená barva jeho tváře, jiskřivé oči, které na ni nadšeně hledí, a zejména jemný dětský krk vyčnívající z uvolněného límečku košile, mu dodávaly zvláštní, nevinný, dětský vzhled, který však nikdy neměla. vidět v Prince Andrew. Přistoupila k němu a rychlým, pružným, mladistvým pohybem poklekla.
Usmál se a natáhl k ní ruku.

Pro prince Andreyho uplynulo sedm dní od doby, kdy se probudil na úpravně pole Borodino. Celou tu dobu byl téměř v neustálém bezvědomí. Odnést ho měl podle lékaře, který se zraněným cestoval, horký stav a zánět střev, která byla poškozena. Sedmý den ale s radostí snědl kousek chleba a čaj a doktor si všiml, že celková horečka ustoupila. Princ Andrew ráno nabyl vědomí. První noc po odjezdu z Moskvy bylo docela teplo a princ Andrej zůstal nocovat v kočáru; ale v Mytišči si zraněný vyžádal, aby ho vynesli a dali mu čaj. Bolest způsobená jeho přenášením do chatrče způsobila, že princ Andrey hlasitě zasténal a znovu ztratil vědomí. Když ho položili na táborové lůžko, ležel dlouho se zavřenýma očima, nehybně. Pak je otevřel a tiše zašeptal: "A co ten čaj?" Doktor byl touto vzpomínkou zasažen pro malé detaily života. Nahmatal mu puls a ke svému překvapení a nelibosti si všiml, že puls je lepší. K jeho nelibosti si toho lékař všiml, protože byl z vlastní zkušenosti přesvědčen, že princ Andrew nemůže žít, a že pokud nezemře nyní, zemře jen s velkým utrpením po nějaké době. S princem Andrejem vezli majora jeho pluku Timochina s červeným nosem, který se k nim připojil v Moskvě a zraněný na noze ve stejné bitvě u Borodina. S nimi jel lékař, knížecí komorník, jeho kočí a dva sanitáři.
Princ Andrew dostal čaj. Chtivě pil a díval se před sebe na dveře horečnatýma očima, jako by se snažil něco pochopit a zapamatovat si.
- Už nechci. Je tu Timokhin? - zeptal se. Timokhin se k němu plazil podél lavičky.
"Jsem zde, Vaše Excelence."
- Jaká je rána?
- Moje tedy s? Nic. Tady jsi? - Princ Andrew se znovu zamyslel, jako by si na něco vzpomínal.
- Mohl byste dostat knihu? - řekl.
- Která kniha?
- Slovo Boží! Nemám.
Doktor slíbil, že to dostane, a začal se prince ptát, co cítí. Princ Andrey neochotně, ale přiměřeně odpověděl na všechny doktorovy otázky a pak řekl, že by měl mít váleček, jinak to bylo nepříjemné a velmi bolestivé. Doktor a komorník zvedli plášť, kterým byl zahalen, a trhli sebou při těžkém zápachu zkaženého masa, který se šířil z rány, a začali toto strašné místo prohlížet. Doktor byl s něčím velmi nespokojený, že něco změnil jinak, převrátil zraněného tak, že při otáčení znovu a znovu ztrácel vědomí bolestí a blouznil. Pořád mluvil o tom, aby mu co nejdříve vyšla tato kniha a dala ji tam.

Cytochromy P450

Nadrodina cytochromů P-450 (CYP-450) je zodpovědná za mikrozomální oxidaci a je to skupina enzymů s mnoha izoformami (více než 1000), které nejen metabolizují léčiva, ale podílejí se i na syntéze steroidních hormonů, cholesterolu a jiné látky.

Největší počet cytochromů se nachází v hepatocytech, stejně jako v orgánech, jako jsou střeva, ledviny, plíce, mozek, srdce. Cytochromové isozymy jsou rozděleny do rodin na základě homologie nukleotidových a aminokyselinových sekvencí, které jsou dále rozděleny do podrodin. Zástupci různých rodin se liší substrátovou specifitou a regulátory aktivity (induktory a inhibitory). I když jednotliví členové rodiny mohou mít "zkříženou" specificitu a "křížené" induktory a inhibitory. Bylo tedy prokázáno, že antivirotikum ritonavir je metabolizováno sedmi enzymy (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) a cimetidin inhibuje čtyři enzymy (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6). Nejdůležitější cytochromy pro biotransformaci léčiv jsou CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Relativní příspěvek různých cytochromů a dalších detoxikačních enzymů fáze I k metabolismu léčiv je znázorněn na obrázku 7.2.2.

Každý isozym cytochromu P-450 je kódován svým vlastním genem, který je lokalizován na různých chromozomech. Některé z těchto genů mají v blízkosti pseudogeny (neexprimované kopie), které významně komplikují genetické testování.

V důsledku polymorfismu metabolických genů se může aktivita odpovídajících enzymů u různých jedinců výrazně lišit. V závislosti na těchto interindividuálních charakteristikách se rozlišují tři skupiny osob, lišící se aktivitou toho či onoho metabolického enzymu. Jedná se o tzv. „extenzivní“ metabolizátory – osoby s normální rychlostí metabolismu léků (hlavní část populace), „pomalé“ metabolizátory (osoby se sníženou rychlostí metabolismu některých léků) a „rychlé“ („nadměrně aktivní“ ”) metabolizátoři - jedinci se zvýšenou rychlostí biotransformace některých léků. Podíl „pomalých“ a „rychlých“ metabolizátorů pro jednotlivé metabolické enzymy odhaluje významné mezipopulační rozdíly. Zároveň není vždy pozorována úplná korelace genotypu a fenotypu v rychlosti metabolismu léčiv, což ukazuje na nutnost použití biochemické kontroly při genotypizaci metabolických enzymů.

Podívejme se na funkční rysy polymorfismu hlavních genů superrodin cytochromů CYP-450 zapojených do metabolismu léčiv. Podrobné informace o vlastnostech metabolických enzymů, jejich substrátových charakteristikách a genetickém polymorfismu lze nalézt v řadě ruských monografií a učebnic klinické farmakogenetiky.

Rodina P-450 CYP1 metabolizuje relativně malou část xenobiotik, z nichž nejvýznamnější jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH), hlavní složky tabákového kouře.

Zvláště důležitou roli v tom mají geny CYP1A1 a CYP1A2 umístěné na chromozomu 15. Exprese obou genů je regulována komplexem tvořeným Ah-receptorem s indukující molekulou PAH, který proniká do jádra a specificky stimuluje expresi tyto geny.

CYP1A1 kóduje protein s aktivitou arylhydrokarbonáthydroxylázy, který řídí počáteční metabolismus PAH, což vede ke vzniku karcinogenů (např. benzopyrenu, který vzniká při kouření). Polymorfismus genu CYP1A1 je způsoben třemi bodovými mutacemi: C4887A a A4889G v exonu 7 a T6235C v 3'-lemující oblasti. Substituce G4889 (Val) + C6235 je charakterizována vznikem "rychlé" alely * 2B. Má 3krát vyšší aktivitu ve srovnání s alelou divokého typu. * 2B se vyskytuje u téměř 7 % bělochů a je považován za rizikový faktor rakoviny plic. Bylo prokázáno, že v přítomnosti alely * 2B u kuřáků se riziko vzniku rakoviny plic ve srovnání s nekuřáky zvyšuje více než sedmkrát. Riziko se ještě zvýší, pokud má kuřák kromě alely * 2B genu CYP1A1 také „nižší“ alelu genu GSTM1. Alely * 2A (C6235) a * 4 (A4887 (Asp) se v populaci vyskytují s frekvencí pouze 1-3 %.Alela * 2A je spojena s dědičnou predispozicí k leukémii a rezistencí na medikamentózní terapii tohoto onemocnění.

Produkt genu CYP1A2 metabolizuje pouze PAH, ale také sloučeniny jako kofein, teofylin atd. Bylo prokázáno, že přítomnost alely * 1A genu CYP1A2 inhibuje metabolismus léků, jako je kofein, deazepam, verapamil, metadon, theofylin, estradiol.

Rodinu P-450 CYP2 představuje skupina funkčně nejdůležitějších enzymů, které metabolizují obrovské množství různých léčiv. Jejich aktivita vykazuje výraznou závislost na genetickém polymorfismu.

Podrodina CYP2A je nejdůležitějším izoenzymem této podrodiny. Podílí se na přeměně nikotinu na kotinin, na hydroxylaci kumarinu a cyklofosamidu a přispívá k metabolismu ritonaviru, paracetamolu a kyseliny valproové. CYP2A6 se podílí na bioaktivaci složek tabákového kouře, nitrosaminů, které způsobují rakovinu plic. Gen CYP1A6 se nachází na chromozomu 19 v lokusu 19q13.2. Gen je exprimován hlavně v játrech. Bylo prokázáno, že alela * 4 genu CYP1A6 je ochranná, to znamená, že je spojena s nižším rizikem rakoviny plic. Přítomnost alel * 2 a * 3 je spojena se sníženým metabolismem kumarinu, což je důležité při dávkování tohoto léku z důvodu možného hepatotoxického účinku.

Podrodina CYP2B. Všechny enzymy této podrodiny jsou indukovány fenobarbitalem. Nejvýznamnějším enzymem je CYP2B6, který metabolizuje řadu cytostatik (cyklofosamid), antivirotik (efavirenz a nevirapin), antidepresiv (bupropion), anestetik (propofol) a snitetických opioidů (methadon) a podílí se také na metabolismu endogenních steroidů. . Gen CYP2B6 je lokalizován ve stejném lokusu jako gen CYP2A6 a je exprimován hlavně v játrech. Přítomnost pomalých alel genu CYP2B6 (* 2, * 4, * 5, * 6) snižuje rychlost metabolismu antivirotik, což vede ke snížení clearance a zvyšuje riziko komplikací z centrálního nervového systému.

Podrodina CYP2C hraje klíčovou roli v metabolismu mnoha léků. Společnou vlastností těchto izoenzymů je přítomnost 4-hydrolázové aktivity proti antikonvulzivnímu léčivu mefenytoinu.

Zvláštní význam pro klinickou farmakogenetiku má testování polymorfismu genu CYP2C9 lokalizovaného v lokusu 10q24. Gen je exprimován hlavně v játrech a je hlavním metabolizátorem inhibitorů receptoru angiotensinu (losartan a irbersartan). Jejími substráty jsou také antikoagulancia (warfarin), léky snižující cukr (glipizid), antikonvulziva (fenytoin, diazepam), antidepresiva (amitriptylin, klomipramin, imipramin), inhibitory protonové pumpy (omeprazol), nesteroidní léky (dikloxinflamační léky), tolbutamin . Jak již bylo zmíněno, analýza polymorfismu genu CYP2C9 byla prvním oficiálně schváleným genetickým testem (viz výše). Počet jedinců se sníženou aktivitou tohoto enzymu v domácí populaci je až 20 %. Současně, aby se předešlo nežádoucím vedlejším účinkům, musí být terapeutická dávka výše uvedených léků u nosičů alel * 2 a * 3 genu CYP2C9 snížena 2-4krát.

Gen CYP2C19 je lokalizován v lokusu 10q24.1-q24.3 a je exprimován v játrech. Jeho proteinový produkt je hlavním metabolickým enzymem inhibitorů protonové pumpy (omeprazol) a antikonvulziv (proguanil, kyselina valproová, diazepam, barbituráty). Frekvence jeho „pomalé“ alely (* 2) se v evropské populaci pohybuje od 5 do 20 0 %.

Podrodina CYP2D. Cytochrom CYP2D6 metabolizuje asi 20 % všech známých léků. Gen CYP2D6 se nachází na chromozomu 22 v lokusu 22q13.1. Hlavním místem jeho exprese jsou játra. V současné době bylo v genu CYP2D6 identifikováno více než 36 alel, některé z nich se vyznačují nepřítomností proteinového produktu, zatímco jiné vedou ke vzniku enzymu se změněnými vlastnostmi. Substráty enzymu CYP2D6 jsou taková léčiva široce používaná v klinické praxi jako beta-blokátory, antidepresiva, antipsychotropní látky, antiarytmika, antipsychotika, antihypertenziva, inhibitory monoxideduktázy, deriváty morfinu, neurotransmitery (dopaminy), opiáty. Vzhledem k tomu, že asi 6–10 % bělochů je pomalými metabolizátory tohoto enzymu, existuje zřejmá potřeba genetického testování CYP2D6 za účelem úpravy dávek těchto léků. Navíc „funkčně oslabené“ alely tohoto genu jsou spojeny s dědičnou predispozicí k tak závažným onemocněním, jako je rakovina plic, rakovina střev atd.

Podrodina CYP2E. Cytochrom CYP2E1 patří mezi enzymy, které lze vyrobit ethanolem. Jeho substráty jsou tetrachlormethan, dimethylnitrosamin. Existují důkazy, že CYP2E1 se spolu s CYP1A2 podílí na přeměně paracetamolu na N-acetylbenzochinonimin, který má silný hepatotoxický účinek. Navíc je nejdůležitějším izoenzymem ze skupiny cytochromů, které oxidují LDL cholesterol, což následně vede k tvorbě aterosklerotických plátů. Gen CYP2E1 je lokalizován v lokusu 10q24.3-qter a je exprimován v játrech dospělých. Polymorfismus Taq1 v genu CYP2E1 vede ke snížení aktivity tohoto enzymu. M/M homozygoti pro oslabenou alelu genu CYP2E1 vykazují zvýšenou citlivost na výše uvedená léčiva v důsledku jejich opožděné detoxikace.

Cytochrom P-450 rodina CYP3

Podrodina CYP3A je nejpočetnější. Tvoří asi 30 % všech izoenzymů cytochromu P-450 v játrech a 70 % všech izoenzymů stěny gastrointestinálního traktu. Nejvýznamnějšími enzymy jsou CYP3A4 a CYP3A5, jejichž geny jsou lokalizovány v lokusu 7q22.1. V játrech je gen CYP3A4 exprimován převážně a v gastrointestinálním traktu je exprimován CYP3A5.

Enzym CYP3A4 metabolizuje přes 60 % všech léků a hraje důležitou roli v metabolismu testosteronu a estrogenu. Alelické varianty genu CYP3A4 jsou velmi četné, ale údaje o jejich vlivu na farmakokinetiku odpovídajících léků jsou rozporuplné.

Enzym CYP3A5 metabolizuje některé léky, se kterými CYP3A4 interaguje. Bylo prokázáno, že přítomnost alely * 3 genu CYP3A5 vede ke snížení clearance léků, jako je alprazalam, midazolam, saquinavir.

Paraoxonáza je enzym zodpovědný za syntézu paraoxonázy, proteinu v krevní plazmě. Kromě toho enzym inaktivuje organofosforové sloučeniny, organofosfáty, karbamáty a estery kyseliny octové. Některé z těchto látek jsou bojové chemické látky – sarin, soman, stádo. Ze tří známých izoforem je nejdůležitější enzym PON1. Jeho gen je lokalizován v lokusu 7q21.3. Nejvýznamnějším a studovaným polymorfismem je substituce glutaminu za arginin na pozici 192 (L/M polymorfismus). Ukázalo se, že alela M je spojena se sníženým metabolismem organofosforových sloučenin.

Alela M a genotyp M / M zvyšují riziko rozvoje Parkinsonovy choroby, zejména v kombinaci s 5-alelou genu GSTP1, a jsou spojeny s tvorbou aterosklerotických plátů.

Alkohol a aldehyddehydrogenázy

Alkoholdehydrogenáza je klíčovým enzymem při katabolismu ethanolu a jiných alkoholů, oxiduje alkoholy na aldehydy. U dospělých je gen ADH1B exprimován v játrech. Existuje určitá dynamika úrovně jeho projevu v závislosti na věku. Gen ADH1B (ADH2) se nachází v lokusu 4q22. Nejvíce studovaným polymorfismem je G141A. Bylo prokázáno, že alela A je spojena se zvýšenou aktivitou enzymu, což vede k nadměrné akumulaci meziproduktů metabolismu – aldehydů, které mají výrazný toxický účinek. Jedinci s alelou A genu ADH1B mají zvýšenou citlivost na etanol a jsou méně náchylní k alkoholismu.

Jaterní buňky také obsahují dvě aldehyddehydrogenázy: ALDH1 (cytosolová) a ALDH2 (mitochondriální). Gen ALDH2 se nachází v lokusu 12q24.2, jeho produkt hraje klíčovou roli při přeměně toxických aldehydů na odpovídající karboxylové kyseliny, které se z těla snadno odstraňují. ALDH2 hraje důležitou roli v katabolismu alkoholu. Je známo, že mezi zástupci žluté rasy je intoxikace alkoholem způsobena absencí ALDH2 u téměř 50 % populace. Polymorfismus v genu ALDH2 vede k nahrazení Glu na pozici 487 proteinu (ALDH2 * 1 alela) Lys (ALDH2 * 2 alela). ALDH2 * 2-alela kóduje enzym se sníženou aktivitou. U heterozygotů je aktivita enzymu snížena 10krát. Enzym ALDH2 se podílí na patogenezi různých rakovin spojených s nadměrnou konzumací alkoholu, jako je hepatocelulární karcinom, rakovina jícnu, hltanu a ústní dutiny.

Intenzivní příjem alkoholu u jedinců s nepříznivými alelickými variantami genů ADH1B a ALDH2 může vést k rychlému rozvoji jaterních komplikací: alkoholického onemocnění a jaterní cirhózy.

Proteiny cytochromu P450Člověk je velká rodina 56 různých enzymů kódovaných různými geny CYP. Všechny enzymy P450 jsou jaterní proteiny obsahující hem; Fe + 2 v hemu jim umožňuje přijímat elektrony od donorů elektronů, jako je nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADP), a využívat je ke katalýze mnoha různých reakcí, nejčastěji kombinace jednoho z atomů molekulárního kyslíku (O2) s uhlíkem, atomy dusíku nebo síry.

V případě mnoha léků pod působení cytochromů P450 k molekule je přidána hydroxylová skupina. Tento proces bývá označován jako I. fáze metabolismu léčiv – zavedení do složení polárnější skupiny, která zajišťuje snadný přístup k vedlejší skupině. Hydroxylová skupina připojená ve fázi I vytváří bod připojení k léčivu sacharidové nebo acetylové skupiny, což vede k detoxikaci léčiva a značně usnadňuje jeho uvolňování (fáze II metabolismu léčiva).

Cytochromy P450 seskupeny do 20 rodin podle homologie aminokyselinové sekvence. Tři rodiny – CYP1, CYP2 a CYP3 – obsahují enzymy, které nejsou specifické pro substráty a podílejí se na metabolismu velkého množství cizorodých látek (xenobiotik), včetně léků. Šest genů je zvláště důležitých pro farmakogenetiku (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4), protože šest jimi kódovaných enzymů je odpovědných za fázi I metabolismu u více než 90 % všech běžně používaných léků.

Pouze CYP3A4 podílí se na metabolismu více než 40 % všech léčiv používaných v klinické medicíně. Kromě toho je mnoho genů CYP vysoce polymorfních, přičemž alely mají skutečné funkční důsledky pro odpověď na lék. Alely CYP mohou vést k absenci, snížení nebo zvýšení enzymové aktivity, což ovlivňuje rychlost metabolismu mnoha léků. Například CYP2D6, primární cytochrom ve fázi I metabolismu, je aktivní pro více než 70 různých léků. V genu CYP2D6 je 26 alel, které ovlivňují jeho aktivitu, snižují ji, eliminují nebo zvyšují (blokují).

Missense mutace snížit aktivitu těchto cytochromů; alely, ve kterých není vůbec žádná aktivita, jsou způsobeny sestřihovými nebo posunovými mutacemi. Naproti tomu alela CYP2D6 * 1XN představuje sérii kopií numerického polymorfismu alel, kdy je gen CYP2D přítomen ve třech, čtyřech nebo více kopiích na jednom chromozomu. Jak byste očekávali, kopie vedou k vysoké enzymatické aktivitě. Existuje více než tucet alel, které neovlivňují funkci proteinu a jsou považovány za divoký typ. Různé kombinace čtyř tříd alel vedou ke kvantitativním rozdílům v metabolické aktivitě, i když některé kombinace jsou velmi vzácné a špatně pochopené. Obvykle se rozlišují tři hlavní fenotypy: s normálním, sníženým a rychlým metabolismem.

Jedinci se sníženou metabolismus mají jasné riziko akumulace hladin toxických drog. Při rychlém metabolismu existuje riziko nedostatečného účinku při použití obvyklých dávek neadekvátních k udržení terapeutické hladiny léčiva v krvi.

Změny enzymy cytochromu P450 jsou důležité nejen pro detoxikaci léků, podílejí se i na aktivaci některých léků. Například kodein je slabé léčivo, které má analgetický účinek přeměnou na morfin, aktivní metabolit s 10násobně zvýšeným účinkem.

Transformace ano enzym CYP2D6... Jedinci s nízkým metabolismem způsobeným ztrátou aktivních alel v genu CYP2D6 nejsou schopni přeměnit kodein na morfin, a proto získají malý terapeutický přínos. Naopak pro pacienty se zvýšenou rychlostí metabolismu mohou být nízké dávky kodeinu toxické.

Pomalé a rychlé případy metabolismus mají další komplikaci, která je zásadní pro aplikaci farmakogenetiky v personalizované genetické medicíně. Frekvence mnoha alel cytochromu P450 se v různých populacích liší. Například pomalu metabolizující fenotyp CYP2D6 je přítomen u 1 ze 14 bělochů, je vzácný u mongoloidů a prakticky se nevyskytuje u amerických Indiánů a Oceánů. Podobně alely s pomalým metabolismem genu CYP2C19 mají výraznou etnickou variabilitu, dosahující 3 % u bělochů a téměř 16 % u všech mongoloidů s pomalým metabolismem.